Hoewel ME geen depressie is, zijn sommige artsen van mening dat anti-depressiva toch een positieve werking kan hebben op ME. Het is niet geheel duidelijk of deze artsen ME toch zien als de somatische uiting van een verborgen depressie of zij simpelweg meer positieve effecten aan anti-depressiva toeschrijven. De ervaringen zijn over het algemeen zeer wisselend te noemen. Het is in elk geval goed bij dit soort medicatie om u zelf goed in de gaten te laten houden, zeker in de eerste weken van het nemen van deze medicijnen. Dit omdat de bijwerkingen hevig kunnen zijn en inmiddels bekend is geworden dat men individueel zeer verschillend kan reageren op anti-depressiva. Er zijn gevallen bekend waarbij patienten juist depresief (of depresiever werden) werden met alle gevolgen vandien.

In sommige gevallen gaat het om de behandeling van een depressie ten gevolge van ME, in dat geval is het heel duidelijk waarom de anti-depressiva voorgeschreven worden. Ook dan geldt dat u er goed aan doet de eerste weken zeer opmerkzaam te zijn op de werking van de medicijnen.