ME/cvs.Net

Carnitine

Geplaatst op maandag 24 oktober 2005

Carnitine (l-carnitine) is een stof die door het lichaam zelf gemaakt wordt uit de aminozuren lysine en methionine. Dit vindt voornamelijk plaats in de nieren, de lever en de hersenen.(10)



Carnitine is onmisbaar bij het transport van vetzuren het mitochondrion in. Dit transportsysteem (het zogenaamde translocase) werkt als volgt: de vetzuurketens worden eerst omgezet tot hun actieve acylvorm. In deze geactiveerde staat worden de vetzuurketens herkend door carnitine, waarna deze een binding met de verzuurketens aangaat. Het hierdoor gevormde acylcarnitine wordt herkend als zijnde de sleutel die past op het slot van het transportenzym acyltransferase I, die gebonden is aan het membraan van het mitochondrion. De acylcarnitine wordt vervolgens door het membraan heen geloodst door een tweede enzym, carnitine acyltransferase II. Eenmaal in het mitochondrion wordt het carnitine weer losgekoppeld van het vetzuur (met behulp van Coenzym A) en teruggetransporteerd naar buiten. Het resterende acyl Co-enzym A kan nu verder in het mitochondrion worden verwerkt, waar het dan omgezet wordt tot energie. (8,10,11)
In een aantal gevallen werkt dit proces niet goed door een carnitinedefici?ntie. Deze carnitine tekorten zijn onder te verdelen in twee soorten(10,14):


Gevolgen van carnitinedefici?ntie zijn onder andere afwijkingen aan de hartspier (cardiomyopathie) en aandoeningen aan de hersenen (encefalopathie). Een behandeling met carnitine is bij een primair carnitine tekort effectief.(10,14)
Onderzoeken Naar (acyl)carnitine bij ME/CVS is een aantal onderzoeken gedaan waarvan hieronder een viertal wordt besproken. In de eerste drie onderzoeken is gekeken naar acylcarnitine en carnitine serumconcentraties bij ME/CVS pati?nten en de eventuele samenhang van deze concentraties met de klinische symptomen.
In het vierde onderzoek is gekeken naar de werkzaamheid van carnitine in vergelijking met amantadine, een geneesmiddel dat zeer effectief is bij vermoeidheid die zich voordoet bij andere chronische neurologische ziektebeelden, zoals MS.


  1. I. Low levels of serum acylcarnitine in chronic fatigue syndrome and chronic hepatitis type C, but not seen in other diseases (Japan/Zweden) (Lage concentraties serum acylcarnitine gevonden bij CVS en chronische hepatitis C, maar niet bij andere ziekten). (13)

    Doel en opzet

    Doel van het onderzoek was het meten van de serum acylcarnitine en vrij carnitineconcentraties bij ME/CVS pati?nten en gezonde controles van verschillende raciale afkomst (Japan en Zweden). Naar aanleiding van een onderzoek door Fukawaza et al.naar de relatie tussen serum acylcarnitine-gehaltes en vermoeidheid bij multiple sclerosis (Psychiatr .Clin. Neurosci. 50: 323-325, 1996), is het onderzoek in Japan ook uitgevoerd bij andere pati?ntengroepen met ernstige vermoeidheidsklachten. Van alle deelnemers werden bloedmonsters genomen waarin de gehaltes aan acylcarnitine en vrij carnitine werden bepaald.

    Uitvoering

    Alle geselecteerde pati?nten (in Japan en Zweden) voldeden aan de criteria voor ME/CVS zoals vastgesteld door Holmes et al.4 of door Fukuda et al.5 Aan het Zweedse onderzoek deden 57 vrouwelijke ME/CVS pati?nten en 46 gezonde vrouwelijke controles mee. In Japan deden de volgende groepen pati?nten en controles mee:

    • 146 pati?nten met ME/CVS (64 mannen en 82 vrouwen).
    • 27 pati?nten met een vorm van leukemie (14 mannen en 13 vrouwen)
    • 10 pati?nten met chronische alvleesklierontsteking en hoge bloeddruk (5 mannen en 5 vrouwen)
    • 20 pati?nten met een psychiatrische ziekte (10 mannen en 10 vrouwen)
    • 56 pati?nten met chronische hepatitis type C (36 mannen en 20 vrouwen)
    • 22 pati?nten met diabetes mellitis (alleen mannen).
    • 308 gezonde controles (177 mannen en 131 vrouwen).


    De bloedmonsters werden in het geval van de leukemiepati?nten afgenomen voorafgaande aan de eerste chemotherapie. In de rest van de gevallen werden de bloedmonsters 's ochtends voor het ontbijt afgenomen, dit vanwege de sterke daling van het serumgehalte van acylcarnitine na het eten.
    De gehaltes van vrij carnitine en acylcarnitine in het serum werden gemeten met behulp van de 'enzymatic cycling method' die gebruik maakt van NADH, thio-NAD+ en carnitine dehydrogenase. De resultaten werden gescheiden bij mannen en vrouwen bestudeerd.

    Resultaten

    De Zweedse pati?nten hadden de Zweedse gezonde controles gemiddeld een lagere vrij carnitine (34.8 ? 7.8 vs. 38.5? 8.1 ?mol/l) en een lagere acylcarnitine (9.6 ? 2.6 vs. 11? 3.4 ?mol/l) serumconcentratie. Tevens hadden de Zweedse gezonde controles ten opzichte van de Japanse vrouwelijke gezonde controles een substantieel lagere vrij carnitine (38.5 ? 8.1 vs. 43.6 ? 10.0 ?mol/l) en een lagere acylcarnitine (11 ? 3.4 vs. 15.5 ? 4.5 ?mol/l) serumconcentratie.
    De meerderheid van de 146 Japanse ME/CVS-pati?nten liet ten opzichte van de gezonde controles lagere niveaus van acylcarnitine in het serum zien (vrouwen 9.4 ? 3.7 vs. 15.5 ? 4.5 ?mol/l). Ook een meerderheid van de chronische hepatitis C pati?nten bleek een acylcarnitine defici?ntie te hebben (vrouwen 6.4 ? 3.1 vs. 15.5 ? 4.5 ?mol/l). Alle andere pati?ntgroepen hadden geen verlaagde acylcarnitine serumconcentratie.
    De serumconcentratie vrije carnitine was bij geen enkele pati?ntgroep verlaagd, ook niet bij de Japanse ME/CVS pati?nten. Bij chronische hepatitis type C pati?nten werd als enige een significante verhoging waargenomen van het vrije carnitine-gehalte ten opzichte van de controles (vrouwen 51.3 ? 6.9 vs. 43.6 ? 10.0 ?mol/l).

    Conclusie

    De onderzoekers zien hun eerdere bevindingen uit 1992 bevestigd.(20) Ook toen vonden zij een verband tussen het chronische vermoeidheidssyndroom en een tekort aan acylcarnitine in het serum. De resultaten in de Zweedse (pati?nten)groep vormen een aanwijzing dat acylcarnitine defici?ntie bij ME/CVS geen lokaal Japans fenomeen is. Vanwege de gevonden verschillen tussen de Zweedse en Japanse vrouwelijke gezonde controles zouden bij onderzoek naar vrij en acylcarnitine altijd controles meegenomen moeten worden die dezelfde raciale afkomst hebben als de pati?nten.
    Uit de resultaten bij de Japanse pati?ntengroepen die geen ME/CVS hadden maar wel ernstige vermoeidheidsklachten werd tevens geconcludeerd dat een acylcarnitine defici?ntie in het serum gevonden bij ME/CVS pati?nten geen algemeen voorkomend fenomeen is bij pati?nten met vermoeidheid. Dit bevestigde de resultaten van Fukawaza et al. die geen verschil vonden tussen serumconcentraties van MS pati?nten met en zonder vermoeidheidsklachten. De opvallende bevindingen bij pati?nten met chronische hepatitis C zijn verder door de onderzoekers bestudeerd.


  2. II. Serum levels of Carnitine in Chronic Fatigue Syndrome: Clinical Correlates (Verenigde Staten) (Carnitine serumconcentraties bij CVS: klinische correlaties)(21)

    Doel en opzet

    Het doel van dit onderzoek was te bepalen of ME/CVS pati?nten inderdaad een verlaagd serum carnitine-gehalte hebben, zoals eerder werd gevonden (20) en of er een verband is tussen deze gehaltes en de klinische symptomen. Hiertoe werden van alle deelnemers bloedmonsters genomen waarna de serumconcentraties aan acylcarnitine, vrij carnitine en totaal carnitine werden bepaald. De uitkomsten werden vergeleken met de referentiewaarden van het laboratorium dat de analyses uitvoerde en met data van pati?nten en controles afkomstig uit eerder uitgevoerd Japans onderzoek.(20)

    Uitvoering

    35 pati?nten werden geselecteerd (27 vrouwen en 8 mannen). Allen voldeden ze aan de CDC criteria voor ME/CVS zoals vastgesteld door Holmes et al.(4) Voor aanvang van het onderzoek werden alle deelnemers psychologisch en neurologisch onderzocht en werd hun medische geschiedenis in kaart gebracht. Verder kregen ze allen een uitgebreid bloedonderzoek wat onder meer inhield een bloedbeeldbepaling, een chemische screening en serum carnitine bepalingen. Verder werd de urine van de pati?nten onderzocht. Alle deelnemers aan het onderzoek ondergingen een krachttest en er werd een r?ntgenfoto van de borst genomen. Alle betrokkenen werden verder klinisch onderzocht met behulp van de volgende vragenlijsten: de Vermoeidheidstest schaal (FSS), de Beck Depression Inventory (BDI)(een scorelijst waarmee een mogelijke depressie is aan te tonen), de Symptoom checklist 90-R (SCL-90-R)(meerdere psychologische test categorie?n en algemene samenvattende schalen) en de CFS-impairment index (CFS-II) (lichamelijke en mentale parameters).
    Na afname werden de bloedmonsters onmiddellijk ingevroren en naar het laboratorium gebracht voor analyse met behulp van radiogelabelde ezymtechnieken.

    Resultaten

    Zowel de in vrouwelijke als de mannelijke pati?ntengroep was het (gemiddeld) totale carnitine-gehalte lager dan de gemiddelde referentiewaarde van het laboratorium. Op 4 na vielen alle gehaltes wel binnen het normale bereik van de referentiewaarden. Hetzelfde werd gevonden voor het gemiddelde vrije carnitine-gehalte waarbij slechts 1 pati?nt een gehalte had lager dan de referentiewaarden. Voor acylcarnitine waren geen referentiewaarden beschikbaar zodat geen vergelijking kon plaatsvinden.
    In vergelijking met een eerder uitgevoerd Japanse onderzoek van Kuratsune et al. uit 1992 (20) bleek het gemiddeld gehalte aan totaal, vrij en acylcarnitine voor zowel mannen als vrouwen in dit onderzoek lager te liggen. Wat betreft acylcarnitine lieten zowel de vrouwelijke pati?ntengroep uit dit onderzoek (8.9 ? 7.0 ?mol/l) als de Japanse vrouwelijke pati?ntengroep (8.4 ? 4.4 ?mol/l) significant lagere gehaltes zien in vergelijking met de Japanse vrouwelijke controles (15.5 ? 4.4 ?mol/l). De serumconcentraties vrij carnitine van de vrouwelijke pati?ntengroep uit dit onderzoek was verlaagd in vergelijking met de Japanse vrouwelijke controles (32.1 ? 6.9 vs. 43.6 ? 10.0 ?mol/l). Bij de Japanse vrouwelijke pati?nten werd geen verlaging aangetroffen.De resultaten van de mannelijke pati?ntengroepen lieten een zelfde beeld zien.
    Ten aanzien van de klinische symptomen werden correlaties gevonden tussen hogere vrije en/of totale carnitine-gehaltes en minder ernstige vermoeidheid (FSS vragenlijst). Ook was er een correlatie tussen hogere vrije carnitine-gehaltes en een beter lichamelijke conditie (CFS-II vragenlijst). Er werd geen enkele correlatie gevonden tussen de acylcarnitine-gehaltes en de scores op de vragenlijsten, dit in tegenstelling tot het Japanse onderzoek waar wel een relatie wordt gevonden tussen de acylcarnitine-concentratie en de ernst van de ME/CVS symptomen.

    Conclusie

    De belangrijkste conclusie van de onderzoekers is dat ME/CVS pati?nten verlaagde acylcarnitineconcentraties hebben en dat er ook sprake is van een verlaagd vrij en totaal carnitine-gehalte bij deze mensen. Dit bevestigt hun eerdere bevindingen. Omdat hun resultaten met betrekking tot acylcarnitine vergelijkbaar zijn met het Japanse onderzoek betekent dit onderzoek dat er wellicht een mogelijkheid is ME/CVS te diagnosticeren in verschillende geografische gebieden aan de hand van serum carnitine-gehaltes. De 3 correlaties (tussen 0.4-0.5) gevonden tussen totale en vrije carnitine-gehaltes en klinische symptomen geven aanleiding tot verder onderzoek.


  3. III. Normal carnitine levels in patients with chronic fatigue syndrome (Nederland) (Normale carnitineconcentraties in CVS pati?nten).(1

    Doel en opzet

    Doel van dit onderzoek was om te kijken of carnitinedefici?ntie inderdaad (zoals gevonden in de hiervoor beschreven onderzoeken) een belangrijke rol speelt bij ME/CVS in vrouwelijke ME/CVS pati?nten in vergelijking met gezonde vrouwelijke controles. Hiertoe werden de gehaltes aan totaal carnitine, vrij carnitine, acylcarnitine en carnitine esters gemeten en vergeleken met referentiewaarden.

    Uitvoering

    De pati?nten in dit onderzoek werden geselecteerd uit de database van ME/CVS pati?nten van het 'Department of General Internal Medicine' van het Universitair Medisch Centrum, St. Radboud, Nijmegen tussen 1996 en 1998. Bij deze pati?nten was de diagnose ME/CVS gesteld volgens de inclusie en exclusie criteria van Fukuda et al.(5) Omdat 75% van de ME/CVS pati?nten vrouw is en mannen en vrouwen verschillende carnitine niveaus hebben zijn alleen vrouwelijke pati?nten toegelaten tot het onderzoek. Om redenen van homogeniteit werden alleen blanke pati?nten geselecteerd. De pati?nten voldeden aan de eis dat hun vermoeidheid hun dagelijkse leven substantieel beperkte. Als maat hiervoor werd een score genomen van 35 of meer op de Checklist Individual Strength (CIS)schaal. Dit is een betrouwbare en gevalideerde vragenlijst die vier aspecten van vermoeidheid meet, te weten het subjectieve niveau van vermoeidheid, van concentratie, van motivatie en van lichamelijke activiteit. Daarnaast moest er een score gehaald worden van 750 of meer op een gewogen score van het Sickness Impact Profile (SIP).Deze meet de invloed van de symptomen op de dagelijkse activiteiten, gebaseerd op de volgende subschalen: huishouding, mobiliteit, alertheid, gedrag, slaap/rust, wandeling, sociale contacten, werk en recreatie en tijdverdrijf.
    Om in het onderzoek opgenomen te kunnen worden moesten de deelnemers verder een gezonde uit de buurt afkomstige controle van ongeveer dezelfde leeftijd (verschil van (5 jaar) meenemen. Aan het onderzoek deden 25 pati?nten en 25 controles mee. Beide groepen waren qua leeftijd en B.M.I. (body mass index, gewicht per lengeteenheid) met elkaar vergelijkbaar. Geen van beide groepen had 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek een carnitine supplement ingenomen.
    Het serum van alle deelnemers werd op dezelfde dag 's ochtends tussen 9.00 en 10.30 uur genomen. Deze tijdsspanne was volgens de onderzoekers noodzakelijk en acceptabel in verband met de reistijd van de verschillende deelnemers. Daarnaast hadden de onderzoekers hiertegen geen bezwaar omdat de carnitinespiegel niet onderhevig is aan een 24 uurs ritme. Alle deelnemers hadden voorafgaand aan de bloedprik tenminste vier uur gevast. De genomen bloedmonsters werden direct ingevroren (-20(C), vervolgens geanonimiseerd en naar het laboratorium gebracht. De gehaltes aan totaal, vrij en acylcarnitine in het serum werden bepaald met behulp van een radiochemische assay gebruikmakend van [1-14C]acetyl CoA. De carnitine esters werden met behulp van een massaspectrometer bepaald.

    Resultaten

    Zoals te verwachten scoorden de ME/CVS pati?nten hoger op de CIS en SIP vragenlijsten dan hun gezonde controles. De niveaus van het totale carnitine, het vrije carnitine, acylcarnitine en alle carnitine esters van zowel pati?nten als controles vielen binnen het normale bereik van de referentiewaarden. Ook verschilden de gehaltes van beide groepen niet significant. Voor acylcarnitine bedroeg het gehalte van de pati?nten 11.53 ? 3.52 vs. 12.14 ? 3.88 ?mol/l voor de controlegroep. In het onderzoek werd geen significante correlatie gevonden tussen de mate van vermoeidheid en de functionele beperkingen aan de ene kant en het totale carnitine, vrije carnitine en acylcarnitine aan de andere kant.

    Conclusie

    Op basis van deze resultaten wordt geconcludeerd dat dit onderzoek voorgaande onderzoeken niet bevestigd. De resultaten spreken de hypothese tegen dat tekorten van totaal carnitine, vrij carnitine, acylcarnitine of een specifieke defici?ntie van een of meerdere individuele carnitine esters een belangrijke rol speelt in het ziektebeeld van ME/CVS. Een carnitine defici?ntie zou volgens de onderzoekers dan ook niet algemeen bij ME/CVS pati?nten voorkomen. De verschillen in uitkomsten met de voorgaande onderzoeken zijn volgens hen het gevolg van de wijze waarop de pati?nt selectie plaatsvindt, de keuze van de controlegroep en verschillen in de analysemethoden.


  4. IV. Amantadine and l-carnitine treatment of chronic fatigue syndrome (Verenigde Staten)(Behandeling van CVS met amantadine en l-carnitine).(11)

    Doel en opzet

    Doel van het onderzoek was om te bepalen of ME/CVS pati?nten effectief behandeld konden worden met amantadine en/of L-carnitine. Het onderzoek werd uitgevoerd op basis van een cross-over systeem. Dit betekende dat eerst de ene helft van de groep l-carnitine kreeg en de andere helft amantadine. De geneesmiddelen werden voor de duur van twee maanden voorgeschreven. Vervolgens werd er een uitwasperiode (geen medicatie) van twee weken gehanteerd, waarna de eerste helft van de groep amantadine kreeg en de tweede helft l-carnitine. Deze periode duurde ook weer twee maanden.

    Uitvoering

    Voor deze test en alle andere te beschrijven testen werden, tenzij anders vermeld, pati?nten geselecteerd volgens de criteria van de CDC en zoals deze geformuleerd zijn door Holmes et al.(4) en Fukuda et al.(5) In dit specifieke onderzoek voldeden alle pati?nten ook aan de definitie voor ME/CVS zoals die in Groot Brittani? en Australi? geldt.
    Alle pati?nten, 30 in aantal waarvan 13 mannen en 17 vrouwen, werden uitgebreid lichamelijk en neurologisch onderzocht. De pati?nten werden onderworpen aan de onderstaande testen. Een routine bloedonderzoek wat onder meer inhield een bloedbeeldbepaling, een chemische screening en serum carnitine bepalingen. Na afname werden de bloedmonsters onmiddellijk ingevroren en naar het laboratorium gebracht voor analyse met behulp van radiogelabelde ezymtechnieken. Verder werd de urine van de pati?nten onderzocht. Alle deelnemers aan het onderzoek ondergingen een krachttest en er werd een r?ntgenfoto van de borst genomen. Alle betrokkenen werden ook klinisch onderzocht met behulp van de volgende vragenlijsten: de Vermoeidheidstest schaal (FSS), de Beck Depression Inventory (BDI), de Symptoom checklist 90-R (SCL-90-R)en de CFS-impairment index (CFS-II) (lichamelijke en mentale parameters). Daarnaast werd door de onderzoekers een ME/CVS-index ontwikkeld, de zogenaamde CFS-severity index (CFS-SI). Hiermee konden de betrokkenen deelnemers de ernst van hun ziekte weergeven. Het totale aantal parameters in deze testen bedroeg 18.
    Alle pati?nten werden voorafgaand, tijdens en na afloop van het onderzoek uitgebreid beoordeeld. Deze beoordeling vond om de twee weken plaats. Indien een bijwerking van het geneesmiddel zich voordeed en dusdanig ernstig was dat een voortzetting van de behandeling niet gewenst was, werd de behandeling gestaakt. Na een twee weken durende uitwasperiode werd dan gestart met het tweede geneesmiddel.
    Omdat 2 deelnemers werden uitgesloten van het onderzoek deden uiteindelijk 28 pati?nten mee. Amantadine werd gegeven in een dosis van 1 maal daags 100 mg, 's ochtends in te nemen. Werd het geneesmiddel in de eerste maand goed verdragen dan werd de dosis verhoogd tot 2 maal daags 100 mg amantadine. L-carnitine werd in een dosering van 3 maal daags 1 gram voorgeschreven.

    Resultaten

    Het gebruik van amantadine veroorzaakte veel bijwerkingen bij de deelnemers zoals slapeloosheid, verhoogde ge?rriteerdheid, meer vermoeid zijn, meer geestelijk verward, meer spierpijn en maagdarm problemen. Slechts 15 pati?nten waren in staat om de therapie met amantadine af te maken. De rest van deelnemers (13) was genoodzaakt te stoppen met de behandeling vanwege een van de bovengenoemde bezwaren.
    Verder wees het onderzoek bij de overgebleven deelnemers uit dat amantadine na acht weken statistisch gezien geen verbetering gaf. Dit werd bepaald aan de hand van de score op de 18 parameters van voornoemde vragenlijsten in vergelijking met de score aan het begin van het onderzoek.
    Het gebruik van l-carnitine veroorzaakte bij ??n persoon last van bijwerkingen zoals buikpijn en diarree. Deze pati?nt was daardoor genoodzaakt na 4 weken te stoppen met l-carnitine zodat 27 van 28 personen de therapie met l-carnitine afmaakten. Het gebruik van carnitine resulteerde na vier weken in een significante verbetering van 5 van de 18 parameters. Na 8 weken waren alle 18 parameters verbeterd, waarvan 12 significant. Dit resulteerde onder meer in een afname van depressieve klachten. Hierbij werd geen verschil waargenomen tussen de groep die als eerste en de groep die als tweede l-carnitine kreeg. Verder bleken de meest zieke pati?nten bij aanvang van het onderzoek door het gebruik van l-carnitine het sterkst te verbeteren.
    Er werd een significant verband gevonden tussen de hoogte van de acylcarnitine-concentraties bij aanvang van het onderzoek en de mate van verbetering van 2 van de 18 parameters na de behandeling met l-carnitine. Verder was er 1 parameter die sterker verbeterde bij een kortere ziekteduur na behandeling met l-carnitine. Er werden geen significante verbanden gevonden tussen vrij en totale carnitine-gehaltes en de verbetering in de scores op de vragenlijsten.(11)



Discussie Japans/Zweeds onderzoek (I)

Het Japanse/Zweedse onderzoek kiest voor een geselecteerde pati?ntengroep en een controlegroep die wat betreft de geografische en raciale achtergrond vergelijkbaar zijn. Uit de resultaten blijkt ook het belang hiervan. Het niveau van zowel acylcarnitine en vrij carnitine in het serum van de Zweedse vrouwelijke gezonde controles is aanzienlijk lager dan dat van de Japanse vrouwelijke gezonde controles. De onderzoekers voeren als mogelijke redenen hiervoor aan naast de raciale verschillen, verschillen in levensstijl, in dieet en in lichaamsgrootte.
De gevonden verlaging van acylcarnitine in zowel de Zweedse ME/CVS groep als de Japanse ME/CVS groep is moeilijk te interpreteren omdat geen referentiewaarden worden weergegeven. Het feit dat verlaging van het acylcarnitine-gehalte gevonden wordt ongeacht de afkomst van de pati?nt, is een interessant gegeven maar dient met enige voorzichtigheid te worden ge?nterpreteerd. Het verschil namelijk tussen de Japanse pati?nten en hun controles (9.4 ? 3.7 vs. 15.5 ? 4.5 ?mol/l) is aanzienlijk groter dan die tussen de Zweedse pati?nten en hun controles (9.6 ? 2.6 vs. 11? 3.4 ?mol/l). Bovendien hebben de Japanse en Zweedse ME/CVS pati?nten gemiddeld vrijwel hetzelfde gehalte (9.4 vs. 9.6). Het zou in de lijn der verwachting liggen dat het acylcarnitine-gehalte bij Zweedse ME/CVS pati?nten lager zou zijn dan dat van de Japanse ME/CVS pati?nten, zoals dat ook bij de controles het geval is. Ook hier is het ontbreken van referentiewaarden een beperkende factor bij de interpretatie. Tenslotte wordt in dit onderzoek niet aangegeven hoe wordt uitgesloten dat pati?nten met een carnitinetekort niet lijden aan een ander ziektebeeld, nl. primaire of secundaire carnitinedefici?ntie.


Onderzoek Verenigde Staten (II)

Het Amerikaanse onderzoek werkt met een zorgvuldig gescreende pati?ntengroep en vergelijkt deze vervolgens met controles en pati?nten afkomstig uit een eerder, Japans, onderzoek. Aangezien hiervoor is geconstateerd dat de raciale afkomst van de pati?nt van invloed lijkt op de carnitine serumconcentraties kan worden getwijfeld aan de waarde van deze resultaten.
In het licht van voorgaand Japans/Zweeds onderzoek is het dan ook niet verwonderlijk dat de Amerikaanse pati?nten lager scoren dan de Japanse controles ten aanzien van hun totale, vrije en acylcarnitine-concentratie. Ook in vergelijking met de Japanse pati?nten scoren de Amerikaanse pati?nten lager, met uitzondering van acylcarnitine. Het acylcarnitine-gehalte is in beide groepen vrijwel gelijk, namelijk 8.9?7.0 (Amerikaanse vrouwelijke pati?nten) vs. 8.4?4.4 ?mol/l (Japanse vrouwelijke pati?nten). Ook hier zou logischerwijs het acylcarnitine-gehalte van de Amerikaanse pati?nten lager moeten zijn dan dat van de Japanse pati?nten.
De gevonden gehaltes van zowel totaal als vrij carnitine vallen bijna allemaal binnen de normale grenzen. Helaas zijn deze grenzen voor acylcarnitine niet bepaald waardoor niet is vast te stellen of het gevonden gehalte daadwerkelijk een tekort aan acylcarnitine in het serum van de ME/CVS pati?nten betekent.
De correlaties die beschreven zijn tussen de gehaltes en de klinische symptomen zijn redelijk (tussen 0.4 en 0.5) en verdienen nader onderzoek. Echter, omdat de totale en vrije carnitine-gehaltes allemaal binnen de normale grenzen vallen is het niet aannemelijk dat ze ten grondslag liggen aan de symptomen die bij ME/CVS optreden. Daarnaast is er sprake van 1 uitschieter waardoor 2 van de 3 gevonden correlaties een vertekend beeld vertonen. Er is geen correlatie tussen het verlaagde acylcarnitine-gehalte en de scores op de vragenlijsten. Wanneer het acylcarnitine-gehalte bepalend zou zijn voor de ME/CVS diagnose zoals door de onderzoekers gesuggereerd, zou een correlatie tussen dit gehalte en ME/CVS symptomen te verwachten zijn. Zonder referentiewaarden kan er echter weinig over acylcarnitine worden geconcludeerd.


Nederlandse onderzoek (III)

Het Nederlandse onderzoek heeft zowel de pati?ntengroep als de controlegroep zorgvuldig geselecteerd. Hun resultaat echter spreekt dat van de voorgaande onderzoeken tegen. De onderzoekers geven aan dat alle serumcarnitine-gehaltes binnen de normale grenzen vallen maar welke referentiewaarden worden gehanteerd is onduidelijk. Vergeleken met de Zweedse pati?nten in het Japans/Zweedse onderzoek scoren de Nederlandse pati?nten iets hoger. (9.6 ? 2.6 vs. 11.5 ? 3.5 ?mol/l). Ook vinden de Nederlandse onderzoekers geen correlaties tussen de gehaltes en de klinische symptomen wat niet verwonderlijk is aangezien de gehaltes nauwelijks afwijken.


Amantadine en l-carnitine behandeling (IV)

Het onderzoek naar het effect van amantadine en l-carnitine op de symptomen van ME/CVS laat een positief resultaat zien voor carnitine maar een negatief resultaat voor amantadine. Slechts de helft van de deelnemers wist de behandeling met amantadine af te maken. Dit komt een vergelijk met de carnitine behandeling niet ten goede. Het is opmerkelijk dat amantadine relatief slecht verdragen wordt in dit onderzoek. Daarbij lieten de deelnemers die de amantadine behandeling wel afmaakten, geen enkele verbetering zien. Amantadine lijkt dus geen geschikt middel voor de behandeling van de symptomen van ME/CVS in tegenstelling tot de resultaten bij MS. Waarom dit zo is blijft vooralsnog onopgehelderd.
Het onderzoek laat een positief effect van carnitine substitutie zien op de symptomen van ME/CVS. Opvallend is daarbij dat de meest zieke mensen de sterkste verbetering toonden. De gevonden correlaties worden echter niet weergegeven, hierdoor is niets te zeggen over de sterkte van de correlaties. Ook zijn de carnitine serumconcentraties van de pati?nten bij aanvang van het onderzoek niet weergegeven zodat onduidelijk blijft of er sprake is van een carnitinedefici?ntie. Hierdoor is niet aan te geven of het positieve effect inderdaad berust op een toename van het carnitine-gehalte. Verder is het onderzoek is niet dubbelblind uitgevoerd wat de gevonden data beperkte waarde geeft. Uitgebreider dubbelblind en placebo gecontroleerd onderzoek lijkt echter gerechtvaardigd.

Tot slot

Dr. Vermeulen van het ME/CVS Research Centrum Amsterdam is momenteel bezig met een open, gerandomiseerd onderzoek naar de effecten van acetyl-L-carnitine, propionyl-L-carnitine en een combinatie van beiden bij 90 ME/CVS pati?nten (19). Dit onderzoek is bedoeld om eventuele verschillen in werking te onderzoeken en om de meetmethoden uit te testen. Interim resultaten van dit onderzoek laten een positief effect zien van de behandeling met acetylcarnitine. Uiteindelijk moet deze open studie uitmonden in een definitief onderzoek. Ook Vermeulen heeft gekeken naar de carnitine-gehaltes van de deelnemers en komt tot de voorlopige conclusie dat de waarden van carnitine en carnitine esters in het serum geen aanwijzingen zijn voor ME/CVS. Volgens hem is het positieve effect van acetylcarnitine deels onbegrepen en dicht hij in dit verband ook een rol toe aan het acetyl wat in een hoge dosering een positief effect heeft op processen in de hersenen.
Deze hypothese is echter niet van toepassing op de positieve effecten beschreven na behandeling met carnitine.

Conclusie

De beschreven artikelen geven geen eenduidig beeld van het carnitinemetabolisme bij ME/CVS pati?nten en de rol die afwijkingen in dit metabolisme kunnen spelen bij het ontstaan c.q. het voortduren van ME/CVS. De metingen die gedaan zijn ten aanzien van de totale, vrije en acetylcarnitine serumconcentraties geven een gevarieerd beeld waarbij verschillen optreden tussen vrouwen, mannen, raciale en geografische afkomst. Daarnaast kunnen de diverse toegepaste meetmethoden invloed hebben op de verschillen in uitkomsten.
Het carnitinemetabolisme lijkt dus vooralsnog geen voldoende aanwijzingen in de richting van ME/CVS op te leveren. Het meten van de serumconcentraties en dan met name acetylcarnitine om daarmee ME/CVS te diagnosticeren zoals gesuggereerd door Plioplys et al. is daarmee wellicht een brug te ver. Het is de vraag of een stof als acylcarnitine, waarvan de concentratie onderhevig lijkt aan vele factoren niet een te wankele basis is om een diagnose op te baseren.
De gevonden correlaties tussen klinische symptomen en carnitine-concentraties zijn lastig te beoordelen doordat of sprake is van een open studie, of doordat uitschieters zijn meegenomen of omdat de carnitine-concentraties binnen de normale grenzen lagen. Dit verdient verder onderzoek evenals het positieve effect van een behandeling met carnitine op de symptomen van ME/CVS. Vervolgonderzoek zou aan de volgende eisen moeten voldoen:


Voorlopig lijkt de toepassing van acetylcarnitine bij ME/CVS dus niet zinvol omdat de werkzaamheid ervan onvoldoende is aangetoond.


Referenties

  1. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1997 2 augustus;141 (31) p1505- 1519.
  2. ME fonds http://www.mefonds.nl/nieuws/samenvatting.txt (30-08-2001)
  3. Treatment of the Chronic Fatigue Syndrome; Drugs 46 (4): p 639-651, 1993, E. Blondel-Hil, Stephen D. Shafran.
  4. Chronic Fatigue Syndrome: A working case definition; Annals of Internal Medicine 1988;108:387-389, Holmes et al.
  5. The Chronic Fatigue Syndrome: A comprehensive approach to its definition and study; Annals of internal Medicine121 (12) pp 953-959; 1994 Fukuda et al.
  6. Webpagina CDC: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/cfs/index.htm
  7. Lezing Paul van Meerendonck http://peefie.www.cistron.nl/lezing.htm (09/09/99).
  8. Stryer, Biochemistry
  9. Mitochondrial Medicine;Journal of Internal Medicine 238:405-421;1995; R.Luft en B.R. Landau
  10. Levocarnitine, Haarlemmerolie voor metabole stoornissen?; Pharmaceutisch weekblad 1994; 129(24):596-601; E.L. Swart, A.C. van Loenen.
  11. Amantadine and L-Carnitine treatment of chronic fatigue syndrome; Neuropsychobiology 1997;35:16-23; A.V. Plioplys & S. Plioplys.
  12. Algemene Farmacotherapie; het geneesmiddel in theorie en praktijk 7e druk, 1999, H. Wesseling et al. Bohn Stafleu Van Loghum.
  13. Low levels of serum acylcarnitine in chronic fatigue syndrome and chronic hepatitis type C, but not seen in other diseases.; International journal of molecular medicine; 1998 2: pp51-56; H. Kuratsune et al.
  14. Genetic disorders of carnitine metabolism and their nutritional managment; Annual review Nutrition; 1998; 18: 179-206; J. Kerner & C. Hoppel.
  15. Effect of externally added carnitine on the synthesis of acetylcholine in rat cerebral cortex cells; Neurochem. Int. Vol. 26, No. 6 pp 635-641, 1995; Wawrzenczyk A., et al.
  16. Zakwoordenboek der geneeskunde 25e druk,1997, Elsevier/PBNA
  17. Molecular Biology of The Cell, Bruce Alberts et al. 3e ed.Garland Publishing, Inc.
  18. Normal carnitine levels in patients with chronic fatigue syndrome; the Netherlands Journal of Medicine 2000;57;20-24; P.M.M.B. Soetekauw et al.
  19. www.intermedclin.com (2-07-2001); email communicatie.
  20. Kuratsune H et al.: Acylcarnitine deficiency in chronic fatigue syndrome. Clin. Infect. Dis. 18:S62-S67,1994.
  21. Plioplys, A.V., Plioplys, S.; Serum levels of Carnitine in Chronic Fatigue Syndrome: Clinical Correlates. Neuropsychobiology 32: 132-138, 1995.


Meer informatie over dit onderwerp vindt u in de volgende artikelen en boeken:

  1. NADH, energiebron voor de ME/CVS pati?nt? Wetenschapswinkel Geneesmiddelen, RUG, juni 2000.
  2. Acylcarnitine and chronic fatugue Syndrome; Carnitine today; 1997; H. Kuratsune et al.
  3. Geen harde aanwijzingen voor gestoorde bloeddrukregeling bij het chronische- vermoeidheidsyndroom; Nederlands tijdschrift voor de geneeskunde 1998; 21 maart; 142(12) p625-628
  4. Harrison's principles of Internal Medicine, 14e ed. 1998 vol.1 p216 en p2483-2485
  5. Carnitine Metabolism and its regulation in microorganisms and mammals; Annual review of Nutrition, 1998; 18: 39-61; C.J.Rebouche en H. Seim.
  6. Pharmacological approaches to the therapy of chronic fatigue syndrome; Ciba foundation 1993 p280-297
  7. Acylcarnitine Metabolism during fasting and after Refeeding. Biochemical and biophysical research communications. 225, 740-746 (1996); K.Yamaguti.
    Synthesis of O-[11C]Acetyl-l-Carnitine, and l-[11C]Carnitine Labelled in Specific Positions, Applied in PET Studies on Rhesus Monkey; Nuclear medicine & Biology, Vol. 24, pp. 471-478, 1997; G.B.Jacobson.